- Οι ερευνητές στο Ινστιτούτο Weizmann ανακάλυψαν ότι το κιρκάδιο ρολόι επηρεάζει την αντίδραση του σώματος στην έλλειψη οξυγόνου, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί καρδιακά επεισόδια και επιθέσεις άσθματος εμφανίζονται σε συγκεκριμένες ώρες της ημέρας.
- Οι πρωτεΐνες HIF-1α και BMAL1 συνεργάζονται για να ρυθμίσουν την απόκριση του οργανισμού στην ανεπάρκεια οξυγόνου, με τις θνησιμότητες να είναι υψηλότερες κατά τη διάρκεια της νύχτας, όταν αυτές οι πρωτεΐνες είναι λιγότερο ενεργές.
- Οι ανακαλύψεις αυτές ενδέχεται να ρίξουν φως σε μηχανισμούς που σχετίζονται με το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, προτείνοντας νέες προοπτικές για θεραπεία σε ανθρώπους με ηπατική νόσο.
Γιατί το άσθμα, τα εμφράγματα και πολλές άλλες παθήσεις υγείας τείνουν να εμφανίζονται περισσότερο συγκεκριμένες ώρες της ημέρας; Μια πιθανή εξήγηση για αυτό το μυστηριώδες φαινόμενο ανακαλύφθηκε από ερευνητές στο εργαστήριο του καθηγητή Gad Asher στο Τμήμα Βιομοριακών Επιστημών του Ινστιτούτου Weizmann.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Cell Metabolism, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι ένα βασικό συστατικό του κιρκάδιου ρολογιού μας -το 24ωρο εσωτερικό μοριακό ρολόι που χτυπά σε κάθε κύτταρο- ρυθμίζει επίσης την απόκριση του σώματος στην ανεπάρκεια οξυγόνου. Αυτό το συστατικό, το οποίο υφίσταται αλλαγές κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας, θα μπορούσε να επηρεάσει τον χρόνο έξαρσης ασθενειών που επηρεάζονται από τον κύκλο οξυγόνου του σώματος, όπως το άσθμα και το έμφραγμα.
Έμφραγμα: Το κρυφό σύμπτωμα που εμφανίζεται στο 39% των γυναικών – Προειδοποιεί έναν μήνα πριν
Πώς η έλλειψη οξυγόνου επηρεάζει τον κίνδυνο ασθενειών
Ως πλάσματα που αναπνέουν, η ικανότητά μας να αισθανόμαστε και να ανταποκρινόμαστε στην έλλειψη οξυγόνου είναι τόσο ζωτικής σημασίας όσο ο αέρας που αναπνέουμε. Ενδεικτικό είναι ότι το Νόμπελ Φυσιολογίας/Ιατρικής 2019 απονεμήθηκε σε τρεις ερευνητές που είχαν ανακαλύψει τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα 1-άλφα (HIF-1α), τη βασική πρωτεΐνη που καθορίζει πώς κάθε κύτταρο ανταποκρίνεται στην έλλειψη οξυγόνου.
Όσο υπάρχει άφθονο οξυγόνο, η πρωτεΐνη παραμένει ασταθής και διασπάται γρήγορα. Αλλά όταν υπάρχει έλλειψη οξυγόνου, σταθεροποιείται, συσσωρεύεται και εισέρχεται στους πυρήνες των κυττάρων όπου ενεργοποιεί πολλά γονίδια ζωτικής σημασίας για την απόκριση στην ανεπάρκεια οξυγόνου.
Αποδεικνύεται, ωστόσο, ότι το HIF-1α δεν είναι ο μόνος βασικός παράγοντας. Στη νέα μελέτη που διεξήχθη με επικεφαλής τον διδακτορικό φοιτητή Vaishnavi Dandavate και τον Δρ. Nityanand Bolshette, η ομάδα ανακάλυψε ότι η πρωτεΐνη BMAL1, ένα βασικό συστατικό του κιρκάδιου ρολογιού μας, παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην απόκριση του σώματος στην ανεπάρκεια οξυγόνου και είναι απαραίτητη για τη σταθεροποίηση και την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης HIF-1α.
Επιπλέον, η μελέτη υποδηλώνει ότι η BMAL1 είναι κάτι περισσότερο από μια απλή «ενίσχυση» και ότι παίζει ρόλο ανεξάρτητο από την HIF-1α στην ενεργοποίηση του σχεδίου του οργανισμού για την αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου. Αυτά τα νέα ευρήματα θα μπορούσαν να εξηγήσουν γιατί η απόκριση του σώματος στην έλλειψη οξυγόνου και η αντιμετώπιση διαφόρων ιατρικών παθήσεων αλλάζει κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας.
Πώς λειτουργεί η πρωτεΐνη την ημέρα και πώς τη νύχτα
Ερευνητές από το εργαστήριο του Δρ. Asher, το οποίο για χρόνια μελετούσε τη σύνδεση μεταξύ μεταβολισμού και κιρκάδιου ρολογιού, είχαν ανακαλύψει στο παρελθόν ότι ο ηπατικός ιστός ανταποκρίνεται διαφορετικά στην έλλειψη οξυγόνου σε διαφορετικές ώρες της ημέρας.
Για να εμβαθύνουν την κατανόησή τους για τη σχέση μεταξύ οξυγόνου, ηπατικού ιστού και κιρκάδιων ρολογιών, δημιούργησαν τρεις ομάδες γενετικά τροποποιημένων ποντικών που δεν μπορούσαν να παράγουν ούτε τη μία ούτε και τις δύο προαναφερθείσες πρωτεΐνες στον ηπατικό τους ιστό: Η πρώτη ομάδα δεν παρήγαγε HIF-1α, πρωτεΐνη που ρυθμίζει την απόκριση στην ανεπάρκεια οξυγόνου. Η δεύτερη δεν παρήγαγε BMAL1, το βασικό συστατικό του κιρκάδιου ρολογιού και η τρίτη δεν παρήγαγε κανένα από τα δύο.
Οι ερευνητές στη συνέχεια εξέτασαν τι συνέβη σε κάθε ομάδα όταν μειώθηκαν τα επίπεδα οξυγόνου. Βρήκαν ότι, απουσία του BMAL1, η πρωτεΐνη HIF-1α απέτυχε να συσσωρευτεί όπως συμβαίνει σε μια φυσιολογική απόκριση στην έλλειψη οξυγόνου. Επιπλέον, ανακάλυψαν ότι αυτές οι δύο πρωτεΐνες -ξεχωριστά και μαζί- είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνες για την ενεργοποίηση της γενετικής απόκρισης που απαιτείται για την αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου.
Πώς ο μήνας που γεννηθήκατε επηρεάζει την υγεία σας – Για ποιες παθήσεις έχετε προδιάθεση
«Ο μηχανισμός που ανακαλύψαμε, ο οποίος συνδυάζει και τις δύο πρωτεΐνες, είναι πιθανώς ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο τα θηλαστικά αντιμετωπίζουν την έλλειψη οξυγόνου», εξηγεί ο Δρ. Asher και προσθέτει: «Αυτά και άλλα ευρήματα μας βοήθησαν να καταλάβουμε ότι το κιρκάδιο ρολόι όχι μόνο ανταποκρίνεται στην ανεπάρκεια οξυγόνου, όπως ήταν ήδη γνωστό, αλλά ότι στην πραγματικότητα ενεργοποιεί τον μηχανισμό του σώματος για την αντιμετώπιση της έλλειψης οξυγόνου».
Υψηλά ποσοστά θνησιμότητας τις νυχτερινές ώρες
Οι επιστήμονες εξεπλάγησαν ιδιαίτερα όταν ανακάλυψαν ότι, σε αντίθεση με τα ποντίκια της ομάδας ελέγχου και αυτά των οποίων ο ηπατικός ιστός απέτυχε να παράγει μία από τις πρωτεΐνες, είτε HIF-1α είτε BMAL1, τα ποντίκια που δεν είχαν και τις δύο αυτές πρωτεΐνες είχαν πολύ χαμηλά ποσοστά επιβίωσης κάτω από συνθήκες ανεπάρκειας οξυγόνου με βάση το χρόνο.
Συγκεκριμένα, τα ποσοστά θνησιμότητας τους ήταν υψηλά τις ώρες του σκοταδιού, αλλά δεν ίσχυε το ίδιο υπό τις ίδιες συνθήκες κατά τη διάρκεια της ημέρας. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός HIF-1α και BMAL1 παίζει σημαντικό, εξαρτώμενο από το χρόνο ρόλο στην αντιμετώπιση της ανεπάρκειας οξυγόνου.
«Γνωρίζουμε ότι το BMAL1 υφίσταται αλλαγές στην πορεία του φυσικού κιρκάδιου κύκλου, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί τα ποσοστά θνησιμότητας ποικίλλουν κατά τη διάρκεια της ημέρας και ίσως επίσης γιατί οι ασθένειες που σχετίζονται με την έλλειψη οξυγόνου εξαρτώνται από το χρόνο», τονίζει ο Δρ. Asher.
Το επόμενο στάδιο της μελέτης ήταν να διευκρινιστεί η αιτία θανάτου σε εκείνα τα ποντίκια που είχαν τροποποιηθεί γενετικά ώστε να μην παράγουν καμία από τις δύο πρωτεΐνες στο συκώτι τους. Οι ερευνητές εξεπλάγησαν όταν ανακάλυψαν μόνο ελαφρά βλάβη στον ιστό, η οποία δεν ήταν αρκετή για να εξηγήσει τη θνησιμότητα από μόνη της.
Οι ώρες της ημέρας και ο ρόλος τους στο ηπατοπνευμονικό σύνδρομο
Διαπίστωσαν επίσης ότι αυτά τα ποντίκια είχαν αρχικά χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα, ακόμη και πριν εκτεθούν σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου. Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν στην υποψία ότι η αιτία θανάτου σχετιζόταν με βλάβη στην ικανότητα των πνευμόνων να απορροφούν οξυγόνο και όχι στην απόκριση του ήπατος στην ανεπάρκεια οξυγόνου.
Πολλοί άνθρωποι με ηπατική νόσο, όλων των επιπέδων βαρύτητας, αναπτύσσουν επίσης μια παθολογική κατάσταση που ονομάζεται ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, κατά την οποία τα αιμοφόρα αγγεία στους πνεύμονες διαστέλλονται, οδηγώντας σε επιτάχυνση της ροής του αίματος στους πνεύμονες που μειώνει την ικανότητα απορρόφησης οξυγόνου.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν το ίδιο φαινόμενο σε ποντίκια που δεν είχαν τόσο HIF-1α όσο και BMAL1 στο συκώτι τους. Αυτά τα ποντίκια χρησιμοποιούνται τώρα ως το πρώτο μοντέλο γενετικής έρευνας για το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, σε μελέτες που θα μπορούσαν να ρίξουν φως στους μηχανισμούς που εμπλέκονται σε αυτήν την πάθηση.
«Ακόμα δεν γνωρίζουμε με ποιους μηχανισμούς η ηπατική βλάβη επηρεάζει τη λειτουργία των πνευμόνων, αλλά τα αρχικά ευρήματα από το γενετικό μοντέλο ποντικιού μας δείχνουν μια ενδιαφέρουσα ομάδα πρωτεϊνών που θα μπορούσε να είναι μέρος της επικοινωνίας μεταξύ του ήπατος και των πνευμόνων», αναφέρει ο Δρ. Asher και καταλήγει:
Άσθμα: Τα συμπτώματα που πρέπει να σας οδηγήσουν αμέσως στον γιατρό – Πώς αντιμετωπίζεται
«Σε ποντίκια που ανέπτυξαν το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο, αυτή η επικοινωνία διακόπηκε. Εάν αυτές οι πρωτεΐνες παράγονται επίσης σε ανθρώπους ασθενείς και συνδέονται όντως με το σύνδρομο, μπορεί να χρησιμεύσουν ως στόχος για μια μελλοντική θεραπεία».
